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乳腺癌不同的基因检测指标及其意义

时间:2015-10-19 来源:学术堂 所属分类: 肿瘤学论文 本文字数:3192字
摘要

  乳腺癌根治术后的预后判断和治疗方案选择除了要考虑多种临床和病理因素,如肿瘤大小、淋巴结转移、脉管浸润、分化程度等,基因检测的结果也常常作为重要的参考和依据[1].最常用的基因检测手段为应用免疫组化方法对乳腺癌组织的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)和Ki-67表达水平进行定性分析,通过分析这些基因的检测结果可以将乳腺癌分为不同预后及治疗敏感性的亚群,为后续的治疗提供参考。

  不同的基因检测指标意义不同,例如对于单纯手术或手术联合内分泌治疗的乳腺癌,ER阳性、HER2阴性常提示预后良好但可能对化疗不敏感,而细胞增殖标记物Ki-67的高表达则相反,常提示预后不良但对化疗敏感。而不同的临床病理学特征和基因检测指标的预测能力存在不同程度的差别,如淋巴结阳性的预测能力强于HER2[2].同一个基因在不同的乳腺癌亚型的预测价值也不相同,如Ki-67对ER阳性乳腺癌预后和化疗敏感性的预测能力强于三阴性乳腺癌。

  除了以上常规的检测指标,近年来随着乳腺癌基因表达谱研究的深入,开发了一系列新的以多基因检测(multi-gene testing,MGT)为基础的乳腺癌预测模型[3],可以进一步提高传统临床病理指标和免疫组化指标的预测价值。这些模型不但要考虑每个基因的表达水平,还要赋予每个指标权重,将表达量和权重引入模型后每个病例会得到一个风险得分,然后再将病例按分数高低分为不同的组别,如高风险和低风险,或高、中、低风险组。目前多个乳腺癌多基因检测模型已经被美国临床肿瘤学会(ASCO)、圣加伦标准、美国国家综合癌症网络(NCCN)等多个权威乳腺癌诊疗指南所采用,并在国际上开展了广泛的临床应用,在乳腺癌特别是ER阳性乳腺癌的辅助治疗方案选择和预后判断方面具有重要的应用价值。下面简要加以介绍。

  1 IHC4评分(IHC4 score)

  IHC4评分是一个基于4个常用免疫组化指标分析的多变量模型[4].临床上一般采用二分法数据来处理这些变量,如阳性和阴性(ER、PR、HER2)、低表达和高表达(Ki-67),理论上用这4个指标的组合可以将乳腺癌分为 16 个亚群。而IHC4评分是利用一个数学公式给每个指标赋予权重,将每个指标的半定量表达值引入模型,计算出一个风险分数,利用该分数判断乳腺癌的复发风险。IHC4的优点在于简便,但由于免疫组化的半定量难以标准化,这一模型的可重复性相对较差。

  2 MammaPrint
  
  MammaPrint是一个基于基因芯片的多基因检测系统,同时检测70个基因的表达[5].是首个被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟批准的作为<61岁、Ⅰ~Ⅱ期、淋巴结阴性或1~3个阳性的乳腺癌多基因检测辅助预后分析系统。这一预测方法可以把ER阳性病人分为高风险和低风险预后组,而高风险ER阳性乳腺癌可能会获益于辅助化疗。MammaPrint 需要采用冰冻的新鲜组织样本,而且只能在专业化的检测中心完成,限制了其临床普及应用,而且这一预测方法对所有的ER阴性病人几乎都评为高风险,在ER阴性乳腺癌中意义不大。目前新版本的MammaPrint已经适用福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织标本,以此为基础的新一代预测模型也正在建立当中。

  3 PAM50复发风险评估(Prosigna)

  PAM50是2013年FDA批准的第2个用于乳腺癌术后风险评估的多基因检测系统[6].该方法采用一种 Nanostring 技术定量检测 50 个基因的mRNA表达,经过一些管家基因的标准化和阴性与阳性对照的比对,计算出病人术后复发的风险分数。这一多基因检测系统主要用于估计Ⅰ~Ⅱ期ER阳性绝经后乳腺癌病人接受辅助内分泌治疗的无远处转移生存期。PAM50检测采用的是FFPE组织样本,因此,可以在本地实验室完成,但需要专用的检测分析仪器,价格昂贵。

  4 Oncotype DX

  Oncotype DX是目前在美国应用最广泛的ER阳性乳腺癌病人多基因检测预后分析方法。Oncotype DX采用了16个肿瘤相关的基因和5个管家基因去计算复发评分(0~100),根据评分将乳腺癌的复发风险分为 3 类:低复发风险(分值<18)、中复发风险(分值18~30)和高复发风险(分值>30),而高复发风险的病人对化疗有效[7].目前该模型正在验证其对中复发风险病人的预测价值,Oncotype DX与HER2状态、肿瘤大小、Ki-67、肿瘤分级相结合的多变量模型可能会进一步提高中复发风险的预测准确性。Oncotype DX也是针对FFPE样本,但需要在专业化的检测中心完成。

  5 基因等级指数(genomic grade index,GGI)

  GGI是一个基于基因芯片的多基因检测方法,通过检测97个基因的表达获得评分[8].这97个基因是通过比较分化良好和分化差的乳腺癌的表达谱获得的,通过该评分可以将中分化的ER阳性的乳腺癌进一步分为2个亚群,这两个亚群的预后存在显着差异。

  6 乳腺癌指数(breast cancer index,BCI)

  BCI是一个以RT-PCR为基础的多基因检测方法,适用于FFPE组织,但需要由专业化的检测中心完成。主要用来预测ER阳性、淋巴结阴性乳腺癌的远处复发风险。BCI评分包括2个部分,一个预后因子是2个基因HOXB13/IL17BR表达的比例,另一个决定因素是一个5个增殖相关基因的评分[9].BCI的强大之处在于它可以用来预测早期(<5年)和晚期(≥5年)的远处复发,其预测能力超过IHC4和DX,可以识别出35%~45%的病人存在较高的晚期复发风险,这些病人可能获益于延长的辅助治疗。

  7 EndoPredict

  EndoPredict也是基于RT-PCR的多基因检测方法,同时检测8个癌基因和3个管家基因的表达,通过评分把ER阳性仅接受内分泌辅助治疗的乳腺癌分为高风险和低风险复发组[10].EndoPre-dict的诊断试剂盒已在欧洲上市,可以在当地医院进行检测。EndoPredict还可以和淋巴结状态和肿瘤大小一起构建一个更广泛的风险得分系统EP-clin.目前EPclin已被验证可以发现ER阳性乳腺癌病人中的晚期高复发风险人群。

  8 同源重组缺陷评分

  肿瘤的异质性不仅表现在表达谱水平,基因组(DNA)水平的异常特征也可以作为肿瘤预测的标记物。同源重组缺陷评分通过定量化检测基因组DNA杂合性缺失、端粒酶等位基因失衡、大片段基因易位三个特征而计算获得[11].高的同源重组得分意味着其可能存在严重缺陷的同源重组修复机制,使得细胞易于积累DNA损伤,可能对DNA交联化疗药物特别是珀类药物敏感。因此,这一多基因检测方法可以用来预测乳腺癌病人对珀类化疗药物的反应性。同源重组缺陷分析适用于FFPE样本,可以用单核苷酸多态性(SNP)芯片和高通量测序方法检测。

  多基因检测方法提供了一种新的乳腺癌预测的概念,比传统的单基因检测方法更精细,特别是其可以在传统分类的基础上进行二次分类,不但可以用于转移复发生存风险的预测,更可以对治疗有指导意义。目前的多基因检测方法主要用于辅助ER阳性、T1~2、0~3个转移淋巴结的病例的预后判断和治疗选择,而且多基因检测的预后价值独立于肿瘤大小、淋巴结转移等临床病理学指标。现有研究提示高复发风险的乳腺癌病人可能对化疗敏感性更高,而低复发风险病人可能对辅助化疗不受益。因此,多基因分子预测模型更有助于发现新的耐药人群进行新药临床研究。

  多基因检测模型仍有一些局限之处,对同一组样本,虽然不同的模型都可以把人群分为风险相差显着的亚群,但对于每一个个例,不同方法对应的预测结果中有 20%~30%的结果并不一致[12].虽然多基因检测模型可以预测高风险病人总体上对化疗可能收益,但不能预测对具体的化疗药物的敏感性。多基因检测方法对三阴性乳腺癌的预测效果不如ER阳性病人。虽然已经有研究开始关注如何精确预测ER阳性乳腺癌的迟发转移,但如何识别那些经过化疗后复发风险会降低的高风险病人也是有待解决的问题。

  目前,随着高通量检测技术的发展,乳腺癌的多基因检测已由传统的基因表达检测方法如免疫组化、RT-PCR、表达谱芯片进一步扩展到RNA测序、microRNA表达谱、游离DNA分析等多层次、高通量基因检测方法。可以预计,这些方法的加入将进一步提高乳腺癌多基因检测模型的预测水平和范围。乳腺癌多基因检测及其临床应用领域的进展值得继续关注。

  参考文献:
  [1] 辛灵, 刘倩, 徐玲, 等。乳腺癌基因检测与临床实践[J].中国实用外科杂志,2014,34(1): 73-76.

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